*D打印在医疗领域的标准化

作者：北京龙惠科技

*D打印是一种以数字模型为基础，将材料逐层堆积制造出实体物品的新兴制造技术，该技术将对传统的工艺流程、生产线、工厂模式、产业链组合产生深刻影响，是制造业有代表性的颠覆性技术。随着欧盟 *D打印标准化路线图的发布，国际组织关于*D打印一系列标准的制定，以及美国 FDA关于 *D打印技术文件等一系列规范的出台，*D打印逐渐拥有了自己的通用语言和方向。

*D打印技术在医疗器械研发和制造方面的应用，不断为医疗器械的创新发展赋能，形成了“*D打印医疗器械”产品，并在近*年逐步得以广泛应用。*D打印医疗器械主要使用金属、聚合物等材料，可实现器械的个性化定制和精密微观结构的制造，然而，*D打印带来“个性化”的同时也带来了独有的风险，传统对于标准化产品的监管方式可能难以适用，同时对*D打印医疗器械的工艺、质量和风险也缺乏分析和评价方法及标准，使*D打印医疗器械的监管面临诸多挑战。

建立医用*D打印产品的认证标准、法规及评价体系

为实现医用*D打印产品的后期产业应用，各相关机构应通力合作，并且上层建筑需发挥关键的主导作用。

医用*D打印的首个突破发生在骨科和牙科领域，并在这些领域正逐渐成熟。因此，早在2010年就针对骨科和牙科产品提出了*D打印医用植入物法规。

目前，国家药品监督管理局针对临床应用已批准四种*D打印标准产品。国家药品监督管理局优先考虑将其用于成熟或已经验证过的领域，如骨科和牙科领域，并由不同省份制造定制产品的部件。

因增材制造产品包括定制产品，所以国家药品监督管理局计划建立一套完整的评估系统。目前，国家药品监督管理局已制定了40项关于获得医疗器械注册证的指导原则，其中*项原则与增材制造有关。未来将建立相关的标准体系、监管体系、指导原则、注册技术文件和信标体系，以重点发展临床应用并取得突破。

我国《医疗器械生产监督管理办法》将医疗器械的安全性和有效性列为首要的要求。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）主要依据合理裁定和有效的科学依据控制风险并确保医疗产品能安全有效应用，从而改善公众健康。对于增材制造领域的新型医疗器械，需要建立相应的监管科学来验证注册产品的性能。注册前需要完成的重要任务包括开展多中心临床试验和医学研究，以及生产经过总结和同行评审并通过科学类出版物发表的产品，从而为临床实践提供重要依据。这类研究和生产将有助于创新产品的研发，并且便于在产品的临床应用期间对整个使用过程进行监测。

四川大学医疗器械监管科学研究院是全球首个处理医疗器械相关监管事务的学术机构，其任务是通过预验证和风险控制建立医疗器械的监管科学。这项监管科学应根据用户、产品研发人员和企业风险控制等背景信息涵盖医疗产品的整个生命周期。

针对定制产品制定的国内法规和国际法规之间存在差异。在英国，关于定制设备的核心管理理念如下：除与材料相关的事项外，增材制造的整个生产过程均由外科医生负责，包括对临床患者的计算机体层成像（CT）或磁共振成像（MRI）图像数据采集、制造、临床医师确认以及随后的临床应用。

我国企业关注的焦点是在上市前获得国家药品监督管理局颁发的注册证书。英国的现状表明，我国应尽快针对定制的医疗器械发布明确的注册指南，并加快临床转化。相关注册指南应兼顾技术可行性以及为各方创造实际利益——尤其是患者。医用增材制造的可重复性以及制造成品（无论用于人类、动物模型还是细胞模型）的特征均须按照标准化方式实现。在未来的研发和临床应用中，这项课题值得进一步思考和探讨。

所有新技术和新型材料——尤其是*D打印的三类医疗产品——在临床应用前均需实施系统性评估，并通过监管机构审批。医用增材制造技术仍处于探索起步阶段。目前，*D打印技术在骨科和牙科领域的临床应用中仍需克服几大难题：风险担责界定不明，临床注册和审批时间过长。这是因为难以评估此类产品的预期临床效果，*D打印制造的产品尤其如此。此外，产品质量控制体系尚未完善。虽然临床前科学家发起的临床研究目的并非临床注册，但相关管理流程和质量控制体系必须满足相应的外科医疗要求。

*D打印医疗器械质量控制要点

对于*D打印医疗器械产品的性能，安全性是最重要的一方面。要确保安全性，就要从前期的设计和制造阶段就对各个环节进行把控，即产品的质量控制。*D打印医疗器械的质量控制涉及制造过程和生产管理中的许多环节，包括医工交互、原材料质控、打印设备管理、加工工艺参数、后处理工艺管理、成品质量控制，每个环节都有不同的质量控制要点。

01 医工交互

医工交互是患者匹配式*D打印医疗器械不同于非定制式医疗器械的突出特点之一，其中的规范性、交互信息的有效性、密切的配合和良好记录的文件显得非常重要。应准确界定医工交互全过程的关键环节及其构成要素，并研究如何对这些要素实施有效的控制。

《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（201*年第*0号）》也明确了其中的产品应满足医工交互6个方面的要求，包括设计软件､打印设备､原材料､打印工艺验证､后处理方法及验证､产品测试,并要求从个性化设计､产品交付和产品使用三方面对增材制造医疗器械医工交互能力进行确认。

02 原材料质量控制

原材料的质量控制是保证打印产品质量的基础，其纯度和性能更显得至关重要。当前增材制造医疗器械主要涉及的原材料是用于*D打印的金属粉末，包括医用钛合金、医用纯钽和医用镍钛合金。

金属*D打印原材料的形态是球形粉末状，因此，要从圆形度、球形度、流动性、振实密度、松装密度等方面对原材料进行表征，并且验证其物理与化学性能是否满足医疗器械生产的要求。此外，对于*D打印回收的旧粉末的使用，要求生产商对混用的粉末进行说明和验证，验证打印环境对粉末的影响、论证工艺稳定性和临床可接受性，通过这些情况来判断粉末回收对于打印的过程和结果的潜在影响，否则不允许使用回收的粉末材料。

0* 打印设备管理

打印设备是实现*D打印医疗器械生产的重要硬件。设备运行的稳定性和打印工艺的稳定性决定了产品的批间差异是否在可接受范围内。打印设备的打印参数要有严格的验证程序，确保打印工艺的可实现性和稳定性。对于设备改装的合理性和效果也要经过验证 。

04 加工工艺验证和后处理工艺管理

打印的初步产品需经过必要的后处理，如消除热应力，表面粗糙度处理、去除粉末残留。这些后处理是保证产品的合理力学性能和生物相容性的重要保证。目前，中检院组织制定的标准《医用增材制造 粉末床熔融成型工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》处于报批阶段，主要针对“残留金属粉末常用清洗流程”和“清洗效果验证方法”这两方面的技术内容建立标准。制造商可根据其中的规定来实施清洗流程并证明清洗合规性。

0* 成品质量控制和产品应用风险评价

*D打印医疗器械除了在制造完成后要满足性能要求外，还需要考虑与人体相互作用时可能对人体健康造成的影响。以*D打印钛合金植入物为例，针对金属离子析出评价，中检院制定了《增材制造医疗产品*D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法》，目前已完成报批。标准规定了用于测试的样品形貌，以及需检测的金属离子（Ti、Al、V以及杂质元素Fe）等内容。

其他需要关注的包括：对物理性能（机械性能和疲劳性能）、化学性能（化学成分控制、显微组织）和生物相容性的控制。生物相容性应按照GB/T吉印通6系列标准的要求进行全面的评价。

一系列政策推动 *D 打印技术与实体经济融合

201*年2月，工业和信息化部、发改委、财政部吉印通发布《国家增材制造业发展推进计划（201*—2016年）》，提出到 2016年中国要初步建立较为完善的增材制造产业体系，整体技术水平保持与国际同步。

201*年*月，国务院印发《吉印通202*》规划，明确将增材制造产业作为发展重点，推动中国 *D打印技术和装备的研发和应用。作为智能制造的重要内容，*D 打印技术在吉印通 202*“1+X”多个规划中被提及。相关 *D打印领域企业也将获得国家特别上市制度支持。

2016年12月，工业和信息化部批复国家增材制造创新中心，由西安交通大学、北京航空航天大学、西北工业大学、清华大学和华中科技大学这 * 所高校及装备、材料、软件及研发等 1*家重点企业共同组建，开展*D打印共性技术研究、标准制定及产业化。同时，国家质量监督检验检疫总局批准了无锡市产品质量监督检验中心筹建国家增材制造产品质量监督检验中心，开展相关产品检测、认证等服务。

201*年11月，工业和信息化部等 12 部门印发《增材制造发展行动计划（201*—2020 年）》，明确提出到2020年，中国增材制造产业年销售收入超过 200亿元，年均增速在 *0%以上。*D 打印技术的发展需要材料、工艺装备、核心部件等关键技术研发及产业化能力的提升，以及推进在重点行业的创新应用。

行动计划对医疗 *D打印技术的发展明确了方向，提升医疗增材制造专用材料的质量和工艺性能，完善个性化医疗器械的材料设计和微结构设计技术，提高增材制造装备及核心部件质量性能及可靠性，同时，要积极探索“*D打印+医疗”示范应用新模式，针对医疗领域个性化医疗器械、康复器械、植入物、软组织修复等需求，推动完善个性化医用增材制造产品在分类、临床检验、注册、市场准入等方面的政策法规，研究确定医用 *D打印产品及服务的医疗服务项目收费标准和医保支付标准。同时，建立完善增材制造标准体系、检测和认证体系，以及人才培养体系。

*D打印医疗器械注册技术规范为市场准入开辟通道

*D打印医疗器械的临床使用一直受到法规政策的限制，各个国家都没有相关的标准进行审批注册，大部分*D打印产品主要包括肿瘤、器官模型及手术导板等临床辅助产品，只需要备案，不在审批注册严格监管范围内。201*年，美国食品和药品管理局（FDA）发布了《*D打印医疗器械技术指导意见》，以规范相关产品的生产制造活动，明确了医疗产品的增材制造流程和相关检测的操作规范，对*D打印的方法、设计、工作流程，制造工艺、材料控制、后处理、测试以及质量管理等基本流程提出了具体技术要求，为*D打印医疗器械审批注册提供了依据，为产品市场准入开辟了通道。

*D打印医疗器械的基本流程

2018年2月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》的征求意见稿，明确了注册审批相关操作和资料要求，对*D打印产品的用途、产品性能、临床试验、质量管理等提出了具体要求，特别强调了医工交互的条件与能力确认，对*D打印医疗器械的生产和验证过程，包括对打印设备、工艺、后处理、原材料和最终产品的测试要进行严格控制，对于设计开发、产品交付、产品使用的人员资质与能力进行确认，保障*D打印产品在临床的安全、有效使用，此外，强调在产品全生命周期中要对患者的健康状况建立数据库，评价器械的耐久性以及医疗事故的追溯性。该审批注册规范的出台意味着中国医疗领域*D打印行业即将拥有正式的技术审查指导原则，为*D打印医疗器械注册、审批、上市扫除障碍。

展 望

总的来说，“*D打印医疗器械标准化”可拆分为三个概念：*D打印、医疗器械、标准化。*D打印是制造产品的技术，医疗器械是产品，而标准化是使产品满足要求。只有满足要求的产品才能实际应用，实现产品的意义。

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