中国医科大学一院马虹团队提出酪氨酸蛋白激酶受体A4可参与调节脊髓缺血再...

中国医科大学一院马虹团队提出酪氨酸蛋白激酶受体A4可参与调节脊髓缺血再灌注引起的运动神经元铁死亡

中国医科大学附属第一医院马虹团队最新研究发现酪氨酸蛋白激酶受体A4可参与脊髓缺血再灌注的损伤过程，且其作用与铁死亡相关。

酪氨酸蛋白激酶受体A4在神经系统中广泛表达。在运动神经元病中，酪氨酸蛋白激酶受体A4信号通路在调节运动神经元死亡中起着重要作用，而铁死亡是运动神经元死亡的一种重要方式。

马虹团队等发现，脊髓缺血再灌注损伤可导致前角神经元中酪氨酸蛋白激酶受体A4表达增加，与此同时，铁死亡相关指标明显恶化，且具有铁死亡特征的线粒体数量显著增加，并伴有运动神经功能和血脊髓屏障通透性恶化以及运动神经元死亡。而抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4后，上述异常指标均明显恢复。然而，鞘内给予铁死亡诱导剂Erastin则可抵消抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4的有益作用。进一步通过质谱和PubMed检索筛选与酪氨酸蛋白激酶受体A4相互作用的Beclin1和Erk1/2蛋白，发现抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4表达可导致与Beclin1的结合减弱，磷酸化Beclin1减少，且Beclin1与XCT复合物合成降低。且抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4还能降低酪氨酸蛋白激酶受体A4和磷酸化Erk1/2的结合，同时下调c-Myc、转铁蛋白受体1以及磷酸化Erk1/2水平。此外发现，酪氨酸蛋白激酶受体A4与磷酸化Beclin1和磷酸化ERK1/2在前角神经元中共定位。因此说明，酪氨酸蛋白激酶受体A4可通过促进Beclin1和XCT复合物的形成，激活Erk1/2/c-Myc/转铁蛋白受体1轴，参与调控脊髓缺血再灌注损伤中前角脊髓运动神经元的铁死亡。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年10期。

文章摘要：酪氨酸蛋白激酶受体A4在神经系统中广泛表达。在运动神经元病中，酪氨酸蛋白激酶受体A4信号通路在调节运动神经元死亡中起着重要作用，而铁死亡是运动神经元死亡的一种重要方式。为了解EphA4信号是否参与脊髓缺血再灌注损伤中细胞铁死亡。实验通过夹闭左颈动脉和左锁骨下动脉14min建立脊髓缺血再灌注损伤大鼠模型，可见脊髓缺血再灌注损伤可导致脊髓前角神经元中酪氨酸蛋白激酶受体A4表达增加，与此同时，铁死亡相关指标明显恶化，且具有铁死亡特征的线粒体数量显著增加，并伴有运动神经功能和血脊髓屏障通透性恶化以及运动神经元死亡。而抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4后，上述异常指标均明显恢复。然而，鞘内给予铁死亡诱导剂Erastin则可抵消抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4的有益作用。进一步通过质谱和PubMed检索筛选与酪氨酸蛋白激酶受体A4相互作用的Beclin1和Erk1/2蛋白，发现抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4表达可导致与Beclin1的结合减弱，磷酸化Beclin1减少，且Beclin1与XCT复合物合成降低。且抑制酪氨酸蛋白激酶受体A4还能降低酪氨酸蛋白激酶受体A4和磷酸化Erk1/2的结合，同时下调c-Myc、转铁蛋白受体1以及磷酸化Erk1/2水平。此外发现，酪氨酸蛋白激酶受体A4与磷酸化Beclin1和磷酸化ERK1/2在前角神经元中共定位。综上，酪氨酸蛋白激酶受体A4可通过促进Beclin1和XCT复合物的形成，激活Erk1/2/c-Myc/转铁蛋白受体1轴，参与调控脊髓缺血再灌注损伤中前角脊髓运动神经元的铁死亡。

文章关键词：酪氨酸蛋白激酶受体A4；铁死亡；脊髓缺血再灌注损伤；运动神经元；Beclin1；Erk1/2；c-Myc；转铁蛋白受体1；磷酸化ERK1/2；大鼠

文章来源：Dong Y, Ai C, Chen Y, Zhang Z, Zhang D, Liu S, Tong X, Ma H (2023) Eph receptor A4 regulates motor neuron ferroptosis in spinal cord ischemia/reperfusion injury in rats. Neural Regen Res 18(10):2219-2228.